Das kompakte historische Zentrum empfängt mit einem regelmäßigen städtischen Layout aus breiten parallelen Verkehrsachsen, die von engen Gassen durchkreuzt werden: sofort erkennbar die Ähnlichkeit mit militärischen Lagern. Genau so wollte die Republik Venedig, die sich 1420 im patriarchalischen Friaul niedergelassen hatte, die Entwicklung von Gradisca, gegründet 1479, das den einfachen Truppentransport an die Grenzen ihrer von den Türken bedrohten Besitzungen ermöglichen sollte. Die zwanzig Meter hohe Stadtmauer im Vergleich zum darunterliegenden Graben war mit sieben runden Wachtürmen und zwei Eingangstoren ausgestattet.

Aus dieser Zeit stammt das "Casa dei Provveditori", die Residenz der Vertreter der venezianischen Regierung, mit einem typischen massiven Bau aus dem späten 15. Jahrhundert und einem Wehrgang zur Verstärkung der Ecke, während die rechteckigen Fenster mit Architrav und der schmiedeeiserne Balkon aus dem 18. Jahrhundert stammen. Aus dem 15. Jahrhundert überleben auch die Gewölbedecken im Erdgeschoss und die beiden Rundbogenfenster an der Nordseite des "Palazzo Coassini", ehemals "Palazzo del Fisco", dessen Fassade im 18. Jahrhundert erneuert wurde, und die Kirche der "Beata Vergine Addolorata", erbaut zwischen 1481 und 1498. Sie wurde 1810 durch napoleonisches Dekret in ein Lagerhaus umgewandelt, verlor die heiligen Gegenstände, den großartigen Hauptaltar und die Seitenaltäre, die von den Franzosen verkauft wurden, während die Statue der "Madonna Addolorata" in Sicherheit gebracht wurde. Die Kirche wurde 1850 wieder geweiht, nachdem die Eheleute Francesco Giovanni und Anna Coassini sie zurückkauften und der Stadt schenkten, aber erneut wurde sie während des Ersten Weltkriegs als Lagerhaus genutzt und sogar während der Ereignisse von Caporetto in Brand gesetzt, um zwischen 1921 und 1923 wieder aufgebaut und befriedet zu werden. Die türkische Bedrohung, der das befestigte Zentrum von Gradisca zu verdanken ist, entmachtete die Herrschaft der Serenissima nicht. Es war Maximilian I. von Habsburg, der dies 1511 tat und eine Phase der Spannungen mit der Republik Venedig einleitete, die in den Gradisca-Kriegen (1615-17) gipfelte. Das Dorf wurde so beschädigt, dass es 1647 vom österreichischen Reich, das in Deutschland im Dreißigjährigen Krieg engagiert war, an die steirischen Adligen Eggenberg verkauft wurde. In dieser Zeit, die 1717 aufgrund des Mangels an männlichen Erben mit der Rückkehr in die Hände der Habsburger endete, erreichten die lokalen dominierenden Klassen eine bemerkenswerte Autonomie und das Zentrum wurde von einem militärischen zu einem administrativen und wirtschaftlichen. Das Gebiet war bekannt als ein echtes Kornlager, berühmt für die Rotweine, für die Verarbeitung und den Handel mit Seide und Schmuggel aller Art. 

Bis zum Ende des 17. Jahrhunderts waren alle repräsentativsten Adelspaläste entstanden: der imposante Palazzo de’ Comelli-Stuckenfeld mit dem quadratischen Portal, das von einem Balustrade überragt wird, auf der sich ein Bogenfenster mit einem weiteren Gebälk öffnet, und im gleichen Stil Casa de’ Portis, Casa de’ Salamanca und Casa Wassermann, gefolgt zu Beginn des 18. Jahrhunderts von Casa de’ Brumatti, Casa Brumat, Casa Spangher und Casa Ciotti. Aus dem 17. Jahrhundert stammen auch, beide nahezu intakt, die schlanke Loggia dei Mercanti mit drei rustikal gestalteten Bögen und der Palazzo del Monte di Pietà mit eleganten Gesimsen aus weißem Karststein und einem Portal mit Schlussstein, auf dem ein großes barockes Baldachin mit einer Pietà-Skulptur hervorsticht. Zwischen Anfang des 17. Jahrhunderts und 1725 entstand der heutige Palazzo Torriani, das repräsentativste Gebäude von Gradisca, ein Vorposten der venezianischen Kultur mit seiner palladianischen Konzeption mit zentralem Körper und symmetrischen Seitenflügeln. Heute beherbergt es das Rathaus, die Galleria d’Arte Contemporanea Spazzapan und das Museo Civico. Aus der Mitte des 17. Jahrhunderts stammen auch das strenge Casa Toscani, das, zum Innenhof hin gelegen, eine doppelte Loggia mit dem zweiten, abgesenkten Bogen aufweist, die sehr ähnlich zu typischen steirischen und kärntnerischen Lösungen der damaligen Zeit ist, und Palazzo de Fin-Patuna, das bereits vom Barock zum Rokoko übergeht.

Im Jahr 1754 erlitt Gradisca einen Rückschlag: Kaiserin Maria Theresia von Habsburg entschied die Vereinigung der Grafschaften Gorizia und Gradisca. Letztere war nicht mehr strategisch, da das Imperium die Serenissima erodiert hatte und sich über einen Großteil Norditaliens erstreckte. Diese Veränderung erlaubte dem Dorf, einen Abschnitt der Mauern abzureißen, in denen es jahrhundertelang gelebt hatte. Die so entstandene grüne „Spianata“ wurde zum Zentrum des städtischen sozialen Lebens.